Il Palazzo è stato costruito dopo l’Unità d’Italia, previa stravolgimento dell’ordine architettonico degli edifici adiacenti. Il Palazzo ospitò l’Ordine dei Ministri degli Infermi, un convento di carità e assistenza.
La destinazione originaria dell’edificio è palese per la sua struttura a volte a crociera, per la conformazione delle celle che si aprono sui corridoi, per l’architettura del refettorio e dellle cucine del convento che danno sul cortile interno, oggi trasformati (refettorio e cucine) in sale di lettura delle biblioteche.
Il cortile ha la particolarità di essere accessibile dal primo piano dell’edificio, entrando dall’ingresso di via Duomo, in quanto l’ingresso originario del porticato era su via Carminiello ai Mannesi, dove in epoca romana erano situate le terme (resti ancora visibili).
L’Istituto Orientale prese in affitto il secondo piano dell’edificio nel 1896 e lo tenne per circa trent’anni fino al 1925. Nel 1999 l’intero complesso è diventato di proprietà dell’attuale Università "L’Orientale", che vi ospita i dipartimenti di Studi Comparati, di Studi dell’Europa Orientale e di Studi Letterari e Linguistici dell’Europa.
Nello stesso edificio è sita anche la Biblioteca Europa, frutto dell’unificazione delle biblioteche dei tre dipartimenti.
Attualmente la sede di palazzo Santa Maria Porta Coeli ospita il Dipartimento Studi Letterari, Linguistici e Comparati e la sede del Sistema Bibliotecario di Ateneo - Sezione Duomo.
