Il Palazzo prende il nome dalla chiesa di Santa Maria Porta Cœli, annessa al monastero appartenente ai Chierici Regolari Ministri degli Infermi, ordine che, fondato da san Camillo de Lellis, ottenne il riconoscimento papale nel 1591. La chiesa venne demolita nel 1870 per costruire la nuova Via Duomo su rettilineo; il monastero (la cui facciata si modificò sensibilmente per i lavori del Risanamento), dopo la soppressione degli ordini e delle congregazioni religiose nel 1866, passò, invece, alla Provincia di Napoli, che prima lo adibì a caserma militare, poi vi allestì la sua biblioteca, aperta al pubblico al secondo piano dell’edificio nel 1874.
Nel 1893 la Provincia di Napoli si impegnò a cedere in affitto (per 2.000 lire annue) al Regio Istituto Orientale – oltre che alla Società Africana e all’Accademia Pontaniana – alcuni locali dell’antica Casa Professa camilliana, i quali, debitamente approntati, furono consegnati all’Orientale nel luglio del 1896. Il contratto di locazione venne periodicamente rinnovato per circa trent’anni (1896-1925), in attesa che si costruisse o comprasse un immobile a beneficio del Regio Istituto.
L’intero stabile di Via Duomo 219 venne acquistato dall’Orientale nel gennaio del 2000. Del vecchio ingresso del monastero rimane, forse, solo il balcone con balaustra in marmo bianco. Anche l’interno dell’edificio ha subíto profonde trasformazioni, che hanno, però, risparmiato le volte a crociera. Le grandi corsie di quella che era stata la Casa Professa dei Camilliani, un tempo deambulatori per i malati e poi destinate ad accogliere le scaffalature della Biblioteca Provinciale, sono diventate oggi luogo di studio, dialogo e incontro, arredate con tavoli e sedie ad uso degli alunni, mentre le celle sono state trasformate in uffici dei docenti.
Attualmente la sede di palazzo Santa Maria Porta Coeli ospita il Dipartimento Studi Letterari, Linguistici e Comparati; negli spazi dell’antico refettorio dei Ministri degli Infermi ha trovato collocazione una delle tre sedi del Sistema Bibliotecario di Ateneo (SiBA-Duomo).