Il Palazzo è stato costruito dopo l’Unità d’Italia, stravolgendo l’ordine architettonico degli edifici adiacenti. Il Palazzo ospitò l’Ordine dei Ministri degli Infermi, un convento di carità e assistenza.
La destinazione originaria dell’edificio è evidente per la sua struttura a volte a crociera, per la conformazione delle celle che si aprono sui corridoi, per l’architettura del refettorio e delle cucine del convento che danno sul cortile interno, questi ultimi oggi trasformati in sale di lettura della biblioteca.
Il cortile ha la particolarità di essere accessibile dal primo piano dell’edificio, entrando dall’ingresso di via Duomo, ma l’ingresso originario del porticato era su via Carminiello ai Mannesi, dove in epoca romana erano situate le terme, i cui resti sono tuttora visibili.
L’allora Istituto Orientale prese in affitto il secondo piano dell’edificio nel 1896 e vi rimase per circa trent’anni, fino al 1925. Nel 1999 l’intero complesso è stato acquisito dall’attuale Università "L’Orientale" e ospita il Dipartimento di Studi Letterari linguistici e comparati.
Nello stesso edificio è collocata la sezione Duomo del Sistema Bibliotecario di Ateneo.
Attualmente la sede di palazzo Santa Maria Porta Coeli ospita il Dipartimento Studi Letterari, Linguistici e Comparati e la sede del Sistema Bibliotecario di Ateneo - Sezione Duomo.
